DMLA néovasculaire: Les nouvelles perspectives thérapeutiques

Dr Isabelle Aknin

Le 3 mai 2019

L’étude Ladder, et son extension Archway (1) :

Présentée à l’ARVO par David Callanan, les diapositives sont (presque) les mêmes que celles de l’AAO en octobre. Pour les distraits, rappelons qu’il s’agit de l’étude d’un réservoir que l’on implante dans le vitré. Le réservoir est accroché à la pars plana, et peut être rechargé au cabinet médical.

La membrane de ce réservoir permet une libération continue du RBZ au cours des mois de l’étude (par gradient de concentration). C’est peut-être un progrès par rapport aux pics générés par l’apport discontinu des IVT.

Il y a eu 3 groupes avec différentes doses de RBZ dans l’implant : 10 mg/ml (n=58); 40 mg/ml (n=62); 100 mg/ml (n=59). Ces groupes sont comparés à 1 groupe de patients traités par des injections mensuelles de RBZ 0,50 (n=41).

Le critère principal était le temps nécessaire avant de recharger l’implant.
Les critères de recharge sont :

  • Une baisse d’acuité visuelle
  • Une augmentation de l’épaisseur maculaire centrale (EMC)
  • Une nouvelle hémorragie rétinienne

Les critères secondaires : l’évolution de l’AV, de l’EMC, et la tolérance.

A 9 mois, le réservoir à 100 mg/ml est non-inférieur aux IVT mensuelles de RBZ 0,5ml.
(Pourquoi à 9 mois, alors que l’étude date de 2016 ?)

Pour ce qui concerne la tolérance, ils ont séparé les patients traités avant mai 2016 et les patients traités après, car, avant mai 2016, ils ne faisaient pas de photo-coagulation de la choroïde avant d’implanter, d’où des taux d’hémorragies de 30% à 60% selon les groupes, au moment de l’implantation. Après mai 2016, les hémorragies intravitréennes sont descendues entre 1.8 et 5.4%, ces hémorragies sont différées : au-delà d’un mois après l’implantation.

Grâce à la non-infériorité de l’implant 100mg/ml prouvée par l’étude Ladder, et à l’expérience que cette étude a apporté, montrant que 79.8 % des implants à cette dose n’ont pas besoin d’être rechargés avant 6 mois, ils ont commencé l’étude Archway en septembre 2018.

On compare l’implant à 100 mg, rechargé systématiquement tous les 6 mois à une injection mensuelle de RBZ 0.50 mg. Pour les 20.2% qui auraient besoin d’une recharge plus tôt, une injection de RBZ est permise. Mais les conditions de ce « sauvetage » sont drastiques :

  • EMC ≥ 100 µm par rapport à la plus petite épaisseur mesurée et perte de 10 lettres par rapport à la meilleure AV mesurée ; ou
  • EMC ≥ 150 µm par rapport à la plus petite épaisseur mesurée ou
  • perte de 15 lettres par rapport à la meilleure AV mesurée.

La première analyse sera faite les semaines 36 et 40. Le résultat final à la 96° semaine.

Le critère principal est l’AV à 36 et 40 semaines (la moyenne entre les deux mesures).
Les critères secondaires : l’évolution de l’AV à la 96° semaine, l’évolution de l’EMC, la tolérance locale et générale. On espère des nouvelles l’année prochaine.

Alors ? On s’enflamme pour l’Abicipar ? (2) :

L’Abicipar pegol est un DARPin ou « designed ankyrin repeat protein ». Ce sont des anticorps génétiquement modifiés pour simuler une protéine. Cet anticorps masqué a une grande affinité pour une cible. Ici le VEGF.

L’étude compare 3 groupes :

1- Abicipar 2 mg administré en q8 (n=532) (ABC8)

2- Abicipar 2 mg administré en q12 (n=527) (ABC12)

3- Ranibizumab 0.5 mg en mensuel (n=589) (RBZ)

Le critère principal est le nombre de patient ayant perdu moins de 15 lettres à 52 semaines.
Les critères secondaires : l’évolution de l’AV, de l’EMC, et la proportion de patients qui ont gagné au moins 15 lettres par rapport à l’inclusion à 52 semaines.

L’Abicipar a prouvé sa non-infériorité par rapport au RBZ mensuel pour les 2 rythmes de traitement : RBZ : +8.4 lettres, ABC8 : +7.5 lettres, ABC12 : +6.4 lettres. Les différences ne sont pas significatives pour l’EMC : RBZ : -144µm, ABC8 : -144µM, ABC12 : -145µm.

Par contre, pour ce qui concerne les effets secondaires :

  • Effet secondaire lié au produit : RBZ : 4.5%, ABC8 16.8%, ABC12 : 20.4%.

Dont:

Endophtalmies : RBZ : 1 cas, ABC8 : 8 cas, ABC12 : 8 cas

  • Hypertonies oculaires : RBZ : 0.3%, ABC8 : 3.7%, ABC12 : 3.2%

Les endophtalmies ont été traitées par corticoïdes. Les hypertonies sont apparues chez des patients sous corticoïdes dans 82.3% (ABC8) et 89.6% ABC12 et ont été contrôlées par collyres.

En conclusion, l’Abicipar permet, avec moins d’injections, d’obtenir le même gain visuel que le RBZ, une diminution du fluide intra et sous-rétinien plus rapide, mais au prix d’un risque non négligeable d’inflammation intraoculaire. Ces inflammations sont contrôlables par collyres corticoïdes.

A suivre…..

(1) Port Delivery System with ranibizumab (PDS): Using Ladder phase 2 results to inform phase 3 Archway design
Abstract ARVO # 5192 (David Callanan)

(2) Phase 3 evaluation of the efficacy and safety of abicipar compared with ranibizumab for treatment of neovascular age-related macular degeneration (nAMD)

Abstract ARVO # 5193 (Derek Kunimoto)