Futurs traitements pour la DMLA atrophique

Le 10 février 2020

Nous sommes d’accord, lorsqu’il y a 15 études en cours, et une seule en phase III, c’est qu’on a encore du chemin à faire avant d’arriver à traiter nos patients. Voilà où on en est dans la recherche du traitement de la DMLA atrophique.

Pour commencer, nous ne sommes même pas sûrs des critères à retenir pour évaluer les traitements, car :

  • La pathogenèse reste incertaine
  • Il n’y a pas de modèle animal
  • C’est une maladie chronique qui évolue lentement, donc il faudrait faire des études longues et/ou sur un grand nombre de patients pour faire ressortir une efficacité, et ça coûte très cher
  • Il n’y a pas de critère satisfaisant :
    • L’acuité visuelle baisse lentement avec une moyenne de 5 lettres par an.
    • L’atrophie évolue lentement sur les imageries (1,78 mm² à 1,99 mm² par an), et les mesures de surface atrophique ne sont pas toujours assez fines
    • Les autres critères n’ont pas fait le consensus, que ce soit : la vitesse de lecture, l’acuité visuelle en luminance basse ou le volume des drusen

Bref, nous avons une maladie lente dont on évalue mal la sévérité, mais qui finit par rendre nos patients dépendants.

Ensuite, nous n’avons pas de traitement qui permette d’améliorer les patients, ni même de les stabiliser. Pour l’instant, on se contente d’essayer de ralentir l’aggravation. Mais quel ralentissement serait suffisant ? Et ce serait suffisant pour qui ? Pour nous ? Pour nos patients ? Pour les autorités de santé ?

Avec tout ça, nous avons plein de molécules cibles, le complément, le stress oxydant, la neuroprotection… Et donc plein d’études en cours.

Je vous rapporte ce que je sais des 4 études de phase III, laissant de côté les « petites » études de phase I et II. Cela vous permettra de répondre aux questions de vos patients.

La Brimonidine

La brimonidine limite la dégradation du champ visuel au cours du glaucome. Elle a montré un effet neuroprotecteur sur des modèles animaux de rétinopathie. Un effet protecteur sur les cellules de Müller et les cellules de l’épithélium pigmentaire a été démontré in vitro. Deux études ont évalué son effet sur des cas de DMLA atrophique.

La première étude de phase II a comparé l’effet de 2 dosages de Brimonidine à un groupe placebo (sham) sur un groupe de patients assez inhomogène : une surface d’atrophie entre 2,02 et 32,38 mm², et des zones d’atrophie unifocale ou multifocale. Les 3 groupes sont :

  • B 132 µg (49 patients)
  • B 264 µg (41 patients)
  • Sham (23 patients)

Ils ont été injectés à l’inclusion et à 6 mois. Une évaluation a été faite à M3 M6 M9 et M12. L’étude doit se poursuivre une deuxième année. Cette évaluation porte sur la rapidité de la croissance des zones d’atrophie, évaluées sur des rétinophotographies couleur. L’acuité visuelle est aussi mesurée.

Les résultats sont plutôt encourageants : il y a un ralentissement de la progression de l’atrophie de 19 % dans le groupe B132 et de 28 % dans le groupe B264 versus groupe Sham. La dissociation des courbes de croissance est visible dés le 3° mois après la première injection. Le groupe B264 semble même stabilisé. Néanmoins, ce ralentissement n’a pas atteint la significativité.

Nous savons que la croissance des lésions d’atrophie accélère avec l’évolution de la maladie.
En séparant les patients ayant une surface d’atrophie de plus de 6 mm² versus le groupe ayant une petite surface d’atrophie, nous avons pu estimer que le ralentissement de la croissance est plus important lorsque les lésions sont étendues.
Dans cette étude post-hoc, on a pu montrer que dans le groupe > 6 mm², il y a un ralentissement de la croissance de 32% à 1 an pour le groupe B132 et de 36 % dans le groupe B264 versus groupe sham. Cet effet se poursuit au cours de la 2° année pour le sous-groupe de patients ayant fini l’étude.

La tolérance a été bonne. En particulier, il n’y a pas eu d’endophtalmie, ni de majoration du passage à une forme néovasculaire.

Une deuxième étude (BEACON) de phase IIb a été présentée.

Dans cette étude, des injections de Brimonidine 400µg ont été programmées tous les 3 mois jusqu’au 21° mois. Une évaluation du résultat est faite à 24 mois.

Les patients inclus ont une surface d’atrophie entre 1,25 et 18 mm², cette évaluation étant faite sur des examens en auto-fluorescence. Le type d’atrophie inclus est celui à plus fort risque de croissance : atrophie multifocale, avec une hyper-fluorescence diffuse ou en bande.

Dans ce groupe à fort risque de croissance de la zone d’atrophie, le ralentissement de la croissance a été de 7 % à 2 ans. L’effet retardateur s’est poursuivi lors d’une phase de surveillance, avec un ralentissement de 11 % à 30 mois. Lorsque la taille de la lésion est < 4,5 mm², il n’y a pas d’effet. Par contre, lorsque la taille de la lésion est > 4,5 mm², il y a un ralentissement de la croissance de 8 % à 2 ans et de 11 % à 2 ans ½ . Cette différence de croissance n’est pas statistiquement significative.

La tolérance a été bonne pour cette étude également. Deux études de phase III sont en cours d’inclusion : IMAGINE et ENVISION.

Les résultats sont attendus en 2021.

Etude TOGA : La Doxycycline

Prise orale quotidienne de 40 mg de Doxycycline. C’est une dose à action anti-inflammatoire. La dose antibactérienne est de 100 mg/J.

Elle est utilisée depuis longtemps pour le traitement de l’acné rosacée, et elle a une bonne tolérance.

L’étude a commencé en 2013, elle a inclus 286 patients et nous devrions avoir les résultats au dernier trimestre 2020.

Etude FILLY et suivantes : APL-2

Cette étude de phase II avait montré, sur 246 patients randomisés en 3 groupes : placebo versus injections mensuelles, versus injections tous les 2 mois, une réduction de la croissance de la taille de l’atrophie de 29 % pour des injections mensuelles.

Une perte de 3,3 lettres en 1 an pour les IVT mensuelles versus 4,3 pour les IVT bimensuelles versus 5,8 lettres pour le groupe placebo.

MAIS, un taux d’inflammation de 1,8 %.

Et surtout le passage en DMLA néovasculaire dans :

  • 20,9 % des patients en IVT mensuelles
  • 8,9 % des patients en IVT bimensuelles
  • 1,2 % pour le groupe placebo

Les études de phase III Derby et Oaks sont en cours d’inclusion (50% d’inclusion).

ALK-001

Cette molécule bloque la formation de A2E, en bloquant le cycle visuel. Il s’agit d’une prise orale quotidienne.

La phase I avait montré une bonne tolérance chez des patients sains. La phase III a débuté directement en 2019, sans phase II ( !!).

300 patients inclus en randomisation 1-1 : traitement versus placebo.

Rendez-vous à l’ARVO 2020, et surtout l’année prochaine pour la suite !